• Antipsihoticele sau neurolepticele sunt un grup de
    medicamente utilizate in tratamentul unor boli psihiatrice
    grave, cum ar fi schizofrenia, paranoia sau parafrenia,
    caracterizate, intre altele, prin importante tulburari
    cognitive si de constiinta cu pierderea capacitatii de autoapreciere
    a bolii.

    Termenul de antipsihotic se refera
    tocmai la capacitatea acestor medicamente de a fi eficace in tratamentul psihozelor. Termenul de neuroleptic
    se refera la faptul ca aceste medicamente, daca se
    administreaza in doze suficient de mari, cum sunt cele
    utilizate in tratamentul psihozelor, determina o serie de
    semne si simptome caracteristice, incadrate in ceea ce
    s-a numit sindrom neuroleptic. Sindromul neuroleptic se
    caracterizeaza in principal prin 4 tipuri de manifestari:
    efect antipsihotic, efect sedativ, un sindrom extrapiramidal
    si un sindrom vegetativo-litic si endocrin. In general
    se accepta ca termenii antipsihotic si neuroleptic
    sunt sinonimi, dar in literarura anglo-saxona se prefera
    termenul de antipsihotic, pe cand in literatura de limba
    franceza se prefera termenul de neuroleptic.

    Cercetarea preclinica a medicamentelor antipsihotice
    sau neuroleptice intampina mari dificultati
    neintalnite in general la medicamentele cu efecte somatice.
    Este vorba in primul rand de lipsa modelelor
    experimentale. Este foarte greu de spus daca animalele
    prezinta manifestari psihopatologice, de genul
    iluziilor patologice sau halucinatiilor, daca animalele
    gandesc, pentru a nu spune daca prezinta elemente de
    gandire patologica, daca animalele pot prezenta sau
    nu boli psihice asemanatoare celor de la om. De altfel,
    chiar si la om, cel putin unele din manifestarile psihopatologice
    le cunoastem numai in masura in care le
    relateaza bolnavul, neavand practic la dispozitie nici o metoda paraclinica de obiectivare a acestor fenomene.
    Aceasta a facut ca efectul antipsihotic sa fie descoperit
    practic intamplator, iar cunoasterea mecanismului de
    actiune sa fie posibila printr-un demers mai degraba de
    tip asociativ decat de tip cauza-efect. Faptul ca toate
    medicamentele antipsihotice blocheaza receptori dopaminergici
    a permis aprecierea, unanim acceptata astazi,
    ca medicamentele antipsihotice actioneaza prin blocarea
    receptorilor dopaminergici. Mecanismul de actiune
    este confirmat indirect si de faptul ca medicamentelecare cresc cantitatea de dopamina din creier pot produce
    halucinatii si alte efecte psihotice. Din momentul
    statuarii acestui postulat, evaluarea preclinica a unui posibil
    efect antipsihotic la om s-a facut prin teste care evalueaza,
    in principal, in ce masura substanta de cercetat
    blocheaza receptorii dopaminergici din creier la animal.
    Este de remarcat ca, in fapt, este vorba de evaluarea unui
    mecanism de actiune, si nu a unui efect. Probabil ca acesta
    este unul din principalele motive pentru care, timp de
    aproape 50 de ani, nu au fost descoperite sau inventate
    medicamente antipsihotice, care sa aiba alt mecanism de
    actiune decat blocarea receptorilor dopaminergici.

    Tipurile receptorilori serotoninergici

    Receptorii serotoninergici sunt grupati in sapte tipuri notate
    cu 5-HT1-7. Unele din aceste tipuri prezinta subtipuri. Receptorul
    5-HT1 prezinta cinci subtipuri notate cu 5-HT1A-F, enumerarea
    sarind peste subtipul 5-HT1C care, pe baza structurii
    sale, este astazi denumit 5-HT2C. Receptorul 5-HT2 prezinta
    3 subtipuri notate cu 5HT2A-C.

    Desigur ca acest mecanism de actiune este important,
    dovada eficacitatea clinica incontestabila a acestor
    medicamente, atribuita blocarii receptorilor dopaminergici
    din creierul limbic. Problema delicata o reprezinta
    insa suportabilitatea acestor medicamente, deoarece
    acelasi tip de receptori sunt implicati si in reactiile adverse
    ale medicamentelor respective. Blocarea receptorilor
    dopaminergici din sistemul nigrostriat este
    responsabila de efectele extrapiramidale ale acestor
    medicamente, blocarea receptorilor dopaminergici din
    hipotalamus este responsabila de cel putin unele din
    reactiile adverse de tip vegetativolitic si endocrin.

    Un progres important l-a constituit cercetarea structurii
    receptorilor dopaminergici si stabilirea subtipurilor
    acestora. Se stie ca exista cinci tipuri de receptori dopaminergici
    notati cu D1-5, toti din categoria receptorilor
    cuplati cu proteine G. Receptorii D1 si D5 sunt cuplati
    cu proteine de tip Gs, actionand prin cresterea sintezei
    de AMPc intracelular, iar receptorii D2, D3 si D4 sunt
    cuplati cu proteine de tip Gi si actioneaza prin scaderea
    cantitatii de AMPc intracelular. In baza celor de mai sus,
    receptorii D2, D3 si D4 sunt numiti de obicei receptori de
    tip D2 (D2 like), pe cand receptorii D1 si D5 sunt numiti
    receptori de tip D1 (D1 like). Aparitia unor substante
    blocante selective, inclusiv a sulpiridei care blocheaza
    selectiv receptorii de tip D2, a aratat ca receptorii de tip
    D2 si nu receptorii de tip D1 sunt implicati in efectul antipsihotic.
    Din pacate insa, tot receptorii de tip D2 sunt
    implicati si in reactiile adverse ale acestor medicamente,
    astfel incat progresul adus de sulpirida pare sa fie mai
    degraba unul de cunoastere a fenomenului decat unul
    de utilitate practica medicala propriu-zisa. Faptul ca receptorii
    D3, D4 si D5 se gasesc la nivelul creierului limbic
    si in cortex, dar nu in sistemul striat sau hipotalamus,
    a oferit noi sperante privind posibilitatea obtinerii
    unor medicamente antipsihotice lipsite de reactiile adverse caracteristice. Speranta este aparent sustinuta de unele antipsihotice,
    cum ar fi clozapina, care este mai bine suportata si care prezinta
    o oarecare selectivitate pentru receptorii D4. Prima substanta cu inalta
    selectivitate pentru receptorii D4, care poarta numele de cod L-745,870
    s-a dovedit insa complet lipsita de eficacitate fata de manifestarile psihotice
    din schizofrenie.

    Totusi, noile antipsihotice aparute in ultima vreme, asa numitele
    antipsihotice atipice, pe langa unele particularitati legate de efi cacitate,
    se caracterizeaza printr-o mai buna suportabilitate, desi aceste
    medicamente continua sa aiba efecte blocante dopaminergice. Avand
    in vedere ca toate aceste antipsihotice noi actioneaza si asupra altor receptori
    decat cei dopaminergici, o atentie deosebita a fost acordata receptorilor
    serotoninergici. Blocarea acestor receptori ar putea fi responsabila
    de mai buna tolerabilitate a medicamentelor respective, poate
    chiar de unele aspecte ale efectului antipsihotic.

    Receptorii serotoninergici

    Receptorii serotoninergici fac parte din categoria receptorilor
    cuplati cu proteinele G, cu exceptia receptorilor 5-HT3 care sunt de
    tip canale ionice pentru sodiu, potasiu si calciu. Receptorii 5-HT1 sunt
    cuplati cu proteine de tip Gi, actionand prin scaderea cantitatii de
    AMPc intracelular, receptorii de tip 5-HT4-7 sunt cuplati cu proteine de
    tip Gs, actionand prin cresterea cantitatii de AMPc intracelular, iar receptorii
    de tip 5-HT2 sunt cuplati cu proteine de tip Gq, actionand prin
    cresterea activitatii fosfolipazei C si, prin urmare, a diacilglicerolului si
    inozitoltrifosfatului intracelular.

    Receptorii serotoninergici sunt prezenti in sistemul nervos central,
    iar unii si in periferie, si au fost implicati in variate functii ale sistemului
    nervos central. Receptorii de tip 5-HT1 au fost implicati in producerea
    efectului antidepresiv al noilor medicamente antidepresive, care inhiba
    selectiv recaptarea serotoninei, in special receptorii 5-HT1A si 5-HT1B,
    si in efectul antimigrenos al unor medicamente, precum sumatriptanul,
    care este un agonist al receptorilor 5-HT1B si 5-HT1D. Receptorii 5-HT2
    prezinta de asemenea un interes deosebit, ei fiind bine reprezentati incortex si in sistemul extrapiramidal. Receptorii 5-HT2A au fost implicati in
    mecanismul de producere a halucinatiilor de catre unele substante halucinogene,
    cum este LSD, dar si in eliberarea unor neurotransmitatori,
    cum ar fi acidul glutamic, dopamina, endorfinele, adrenalina etc. Receptorii
    5-HT2C par sa fie implicati in mod special in fenomenele de anxietate,
    avand in vedere ca agonistii selectivi ai acestor receptori sunt capabili
    sa produca anxietate si panica la om, iar blocantii selectivi ai acestor
    receptori prezinta proprietati anxiolitice la animale de laborator.

    Cel mai mare interes pentru efectul antipsihotic par sa prezinte la
    ora actuala receptorii 5-HT2A, in special legat de faptul ca noile antipsihotice
    atipice, cum sunt clozapina, olanzapina sau risperidona, care
    sunt mai bine suportate in terapeutica, in special in ceea ce priveste
    manifestarile extrapiramidale, pe langa receptorii dopaminergici,
    blocheaza si receptorii serotoniner gici de acest tip. In principiu, se aduc
    doua explicatii. Una din aceste explicatii are in vedere posibilitatea ca
    blocarea receptorilor 5-HT2A sa aduca un plus de efect antipsihotic fara
    un efect extrapiramidal, tinand seama de implicarea acestor receptori
    in producerea fenomene lor psihotomimetice de catre unele substante
    halucinogene. Aceasta explicatie ar putea conduce la ideea unor noi
    medicamente antipsihotice care sa actioneze selectiv asupra receptorilor
    serotononergici, fara implicarea receptorilor dopaminer gici. O a
    doua explicatie sustine posibilitatea diminuarii efectelor extrapiramidale
    datorate blocarii dopaminergice prin blocarea serotoninergica,
    avand in vedere ca blocarea receptorilor 5-HT2A creste eliberarea de dopamina in corpul striat. Este greu de afirmat
    care explicatie corespunde realitatii, dar ideea cea mai
    agreata pare sa fie aceea ca cel mai bine suportat efect
    antipsihotic se obtine printr-o blocare simultana atat
    a receptorilor de tip D2, cat si a receptorilor 5-HT2A.
    Exista autori care afirma ca, cu cat raportul intre blocarea
    receptorilor 5-HT2A si blocarea receptorilor D2 este
    mai mare, cu atat fenomenele extrapiramidale sunt mai
    putin exprimate, iar medicamentul devine mai efi cace
    fata de simptomele negative ale bolii psihice.

    Toate aceste discutii au avut drept obiectiv, exprimat
    explicit sau nu, de a gasi un alt mecanism de actiune antipsihotica
    decat blocarea receptorilor dopaminergici si de a
    obtine in acest fel medicamente antipsihotice eficace, dar
    fara riscurile, in special extrapiramidale, ale neurolepticelor
    clasice sau tipice. Neurolepticele atipice, numite uneori
    si antipsihotice atipice, sau neuroleptice de generatia
    a II-a, sunt o serie de medicamente relativ recent intrate
    in terapeutica, care prezinta efect anti psihotic, probabil
    de aceeasi intensitate ca si neurolepticele clasice, dar un
    sindorm extrapiramidal relativ slab exprimat.

    Exista si studii care incearca sa acrediteze ideea ca ar
    exista si unele diferente de eficacitate, nu numai de siguranta,
    intre neurolepticele clasice si neurolepticele atipice.
    Spre exemplu, se afirma uneori ca toate neurolepticele
    sunt la fel de active fata de manifestarile pozitive ale psihozelor
    (de exemplu halucinatiile), dar ca neurolepticele
    atipice sunt mai eficace decat neurolepticele clasice fata
    de manifestarile negative ale bolii psihice (de exemplu autismul).
    S-au emis foarte multe ipoteze privind mecanismul
    de actiune al acestor medicamente si posibilitatea ca
    efectul antipsihotic sa poata fi obtinut si printr-un alt mecanism
    de actiune decat blocarea receptorilor dopaminergici
    de tip D2. Cel mai probabil este insa ca efectul antipsihotic
    sa fie produs si de aceste medicamente tot prinblocarea receptorilor dopaminergici de tip D2, dar sindromul
    extrapiramidal sa fie antagonizat prin blocarea altor
    receptori farmacologici cum ar fi receptorii colinergici si in
    special a receptorilor serotoninergici de tip 5-HT2A. Astfel,
    spre exemplu, daca pentru neurolepticele clasice, precum
    clorpromazina si haloperidolul, raportul intre blocarea receptorilor
    serotoninergici si a celor dopaminergici este de
    0,3 si respectiv 0,016, pentru neurolepticele atipice acest
    raport este mult mai mare, fiind de 11 pentru ziprasidona,
    6,9 pentru pentru risperidona, 5,5 pentru clozapina, 4,4
    pentru olanzapina, ziprasidona, risperidona, clozapina
    si olanzapina facind parte din categoria neurolepticelor
    atipice. In plus de aceasta, unele din neurolepticele atipice
    blocheaza de asemenea receptorii serotoninergici de tip
    5-HT1A si 5-HT1B sau impiedica recaptarea serotoninei
    sau a noradrenalinei, ceea ce le asigura in plus un efect
    antidepresiv, uneori de mare importanta in tratamentul
    anumitor forme de psihoze. Probabil ca acest caracter
    atipic este asigurat tocmai de faptul ca aceste medicamente
    actioneaza concomitent asupra mai multor tipuri
    de receptori farmacologici ceea ce este semnalat uneori in
    literatura de specialitate prin sigla MARTA (multi acting receptor
    targeted antipsychotic).

    Atentionare

    Daca la neurolepticele clasice sindromul
    extrapiramidal apare cu o frecventa de aproximativ
    50-80% din bolnavii tratati, in cazul neurolepticelor
    atipice frecventa de aparitie a sindromului
    extrapiramidal este probabil in jur de
    20% din bolnavii tratati.

    Comenteaza →

Comentarii

Cancel reply