Autor: Dr. farm. George Dan Mogosanu, S.L. Disciplina Farmacognozie-Fitoterapie, Facultatea de Farmacie, U.M.F. Craiova

Nanoparticulele sunt matrite polimerice biodegradabile sau biorezistente, cu un diametru mediu de aprox. 200 nm. Din punct de vedere structural, nanoparticulele cuprind: nanosfere (nanopelete), cu matrita compacta, de forma sferica; nanocapsule, cu o cavitate interna, de tip rezervor.

De la nanoparticule la nanomedicamente

Nanoparticulele, care se obtin prin polimerizarea unor monomeri sau direct din structuri (matrite) polimerice prelucrate, prezinta urmatoarele avantaje: preparare relativ simpla; asigura protectia principiilor active la degradarea chimica si enzimatica; limiteaza efectele secundare ale substantelor active; asigura transportul si eliberarea la tinta, prin matrita biodegradabila. Dezavantajele nanoparticulelor constau in costurile mari ale tehnologiei (echipamente, materii prime) si in toxicitatea unor substante auxiliare. Nanoparticulele se administreaza mai ales pe cale parenterala (antibiotice, citostatice), dar si p.o. (peptide, proteine, vaccinuri) sau la nivel ocular (antiinflamatoare, beta-blocante, imunosupresoare).

Cercetarile privind transportul si eliberarea la tinta cu ajutorul nanoparticulelor sunt de mare importanta in nanotehnologia farmaceutica. Medicamentele administrate pe cale orala, sau injectabila, nu sunt neaparat cele mai eficiente formulari pentru o anumita substanta activa. De exemplu, peptidele, proteinele si acizii nucleici necesita noi tehnologii de transport pentru optimizarea eficacitatii, reducerea efectelor secundare si cresterea compliantei.

Avand o suprafata foarte mare raportata la volumul lor, nanoparticulele prezinta o biodisponibilitate crescuta, asigura eliberarea controlata a substantei active si permit vectorizarea la nivel intracelular si molecular. Datorita dimensiunilor extrem de mici, vectorii de tip nanoparticule traverseaza cu usurinta barierele biologice (bariera hematoencefalica, caile pulmonare, jonctiunile epiteliale dense de la nivel cutanat), care in mod normal impiedica transportul substantei active la locul de actiune.

Fata de formularile clasice, nanomedicamentele au numeroase avantaje: protectia mai buna la degradarea indusa de me diul biologic, biodisponibilitate crescuta, actiune la nivelul unui anumit tesut, penetrare intracelulara. Astfel, prin aplicarea nanotehnologiei farmaceutice creste eficacitatea, specificitatea, tolerabilitatea si indicele terapeutic al substantelor active.

Nanoterapia antitumorala

Cercetarile de ultima ora au in vedere acoperirea (functionalizarea) suprafetei unei nanocapsule cu situsuri de legare specifice pentru markerii de pe suprafata celulelor tumorale. In acest fel, dupa injectare, nanocapsula "programata" se fixeaza in tesutul tumoral si elibereaza citostaticul.

In scopul tintirii celulelor tumorale si reducerii efectelor adverse ale chimioterapiei, nanosfere de aur, cu dimensiuni subcelulare, au fost acoperite cu paclitaxel. Cercetarile au evidentiat eficacitatea sporita a medicamentului, prin cresterea specificitatii de legare a substantei active de microtubuli, cu blocarea diviziunii celulare.

Pentru transportul vectorizat, nanoterapia antitumorala are in vedere si utiliza rea sistemelor conjugate nanoparticule-apta meri. Aptamerii sunt liganzi specifici pentru acizi nucleici si peptide, care permit tintirea si eliberarea controlata a citostaticelor la nivelul masei tumorale. Primele cercetari cu rezultate incurajatoare au fost efectuate pe culturi celulare de cancer prostatic.

Nanoprotectia neuronala

Neuroprotectia este un alt domeniu de varf al nanotehnologiei farmaceutice, care vizeaza prevenirea sau incetinirea disparitiei neuronilor, prin actiunea medicamentului vectorizat la nivelul mecanismelor celulare si moleculare implicate in moartea neuronala. Pentru un beneficiu terapeutic maxim, strategiile terapeutice trebuie aplicate inca din fazele incipiente ale starii neurodegenerative (de exemplu, in bolile Alzheimer, Parkinson, Huntington).

Nanoantibioterapia

Pentru prevenirea infectiilor cutanate, din cauza agresiunilor la nivelul pielii (arsuri, ulceratii, diverse rani), in prezent este cercetata posibilitatea utilizarii asa-numitelor "bandaje inteligente" care contin nanocapsule cu antibiotic si un colorant sensibil la toxinele bacteriene. Astfel, nanocapsulele elibereaza antibioticul doar in contact cu aceste toxine, iar bandajul incepe sa se coloreze avertizand asupra infectiei locale. Eliberarea controlata a antibioticului determina limitarea riscului aparitiei unor bacterii rezistente la antibiotice, cum ar fi, de exemplu, stafilococul auriu rezistent la meticilina (MRSA - Methicillin-resistant Staphylococcus aureus).

Nanosisteme de transport in terapia genica

In prezent, terapia genica se orienteaza catre utilizarea nanoparticulelor in locul vectorilor biologici (cum ar fi virusurile). Cel putin teoretic, fata de vectorii virali, nanoparticulele sunt mai putin susceptibile imunologic si permit transferul unei cantitati mai mari de material genetic catre celulele tinta. In acest scop, in experiment pe animal, au fost folosite structuri macromoleculare, ramificate simetric, de tip dendrimeri. S-a constatat ca dendrimerii pot transfera ADN in nucleul celulei tinta fara declansarea unor reactii de natura imuna.

Nanovaccinuri

Prin faptul ca induc raspuns imun atat umoral, cat si mediat celular, nanovaccinurile sunt mult mai eficiente decat vaccinurile conventionale. De asemenea, complianta este mult mai buna in primul caz, deoarece nanovaccinurile pot fi aplicate si sub forma de picaturi nazale. Noile tehnologii de preparare, aflate inca in stadiu experimental, permit reducerea timpului de cultivare a tulpinilor virale de la 60 la 28 de zile, aspect extrem de important daca se au in vedere pandemiile de gripa.

In Canada, cercetarile preclinice au condus la obtinerea unui nanovaccin impotriva diabetului zaharat de tip 1. La soarecii de laborator, nanovaccinul a restabilit nivelul normal al glicemiei prin eliminarea celulelor T hiper-reactive, responsabile de distrugerea autoimuna a celulelor beta-pancreatice. Vaccinurile pe baza de nanoemulsii cu administrare intranazala s-au dovedit netoxice si eficiente contra virusurilor gripal, al hepatitei B, HIV, variolei.

Nanodiagnosticul molecular

Aparitia unor noi substante de contrast, markeri pentru diagnosticul tumoral, care au la baza formulari de tip nanoparticule, a condus la cresterea sensibilitatii si specificitatii detectiei in vivo a carcinoamelor, contribuind la imbunatatirea tehnicilor de imagistica medicala de inalta rezolutie, noninvazive la nivel celular si molecular: ecografie (US - Ultrasonography), tomografie computerizata (CT - Computed Tomography), imagistica prin rezonanta magnetica nucleara (MRI - Magnetic Resonance Imaging), imagistica optica (OI - Optical Imaging), tomografie cu emisie de pozitroni (PET - Positron Emission Tomography).

Nanoimagistica are o contributie importanta la detectarea precoce a tumorilor. Aceasta tehnologie reprezinta viitorul in diagnosticarea cancerului. In prezent, tehnicile imagistice au o rezolutie maxima de 1 mm; cu ajutorul nanoparticulelor, rezolutia poate creste de cel putin 10 ori.

Nanoparticulele sunt capabile sa traverseze bariera hematoencefalica si sa se acumuleze in tumorile cerebrale, fara a determina leziuni la nivel local. Prin injectarea in patul vascular a unor nanoparticule fluorescente, s-a obtinut "iluminarea" unor tumori cerebrale la soarece. Pentru "tintirea" celulelor tumorale a fost utilizata clorotoxina, o peptida cu masa moleculara mica, izolata din veninul de scorpion. Metoda are si aplicatii terapeutice, pornind de la constatarea ca in combinatie cu nanoparticulele clorotoxina a limitat drastic raspandirea tumorii.

Tumorile cerebrale sunt foarte invazive, afectand si tesuturile inconjuratoare, fara o delimitare clara intre tesutul cerebral normal si cel afectat. Astfel, prin imbunatatirea contrastului, nanoparticulele permit chirurgilor sa vizua lizeze mult mai bine limitele tumorii.

"Chirurgia intracelulara" si "nanodoctorii"

Inca de domeniul fantasticului, conceptul de "chirurgie intracelulara" se bazeaza in intregime pe nanotehnologie. Astfel, "nanodoctorii" (nanorobotii) pot identifica structurile intracelulare si caile de semnalizare moleculara, interventia lor avand un grad extrem de ridicat de specificitate: prevenirea degradarii si repararea ADN, eliminarea proteinelor denaturate, stimularea activitatii lizozomale, tratarea anevrismelor cerebrale etc.

Concluzii

Nanotehnologia, respectiv constructia si aplicatiile la nivel celular si molecular a unor sisteme sau dispozitive, este un domeniu interdisciplinar care a cunoscut in ultimii ani o dezvoltare extraordinara. In acest sens, nanomedicina este, fara indoiala, una din aplicatiile de mare valoare ale nanotehnologiei. Daca amintim doar terapia la tinta, nanotehnologia farmaceutica urmareste obtinerea unor medicamente cat mai eficiente, cu efecte adverse minime si care sa beneficieze de o complianta cat mai buna. De asemenea, in ultimii 20 de ani, nanosistemele au condus la cresterea sensibilitatii, vitezei si flexibilitatii diagnosticului medical. Detectarea in stadiu incipient creste sansele de vindecare a unor boli grave, cum ar fi cancerul.