Aceasta noua disciplina a stiintei, dincolo de ultima frontiera, in era postgenomica,
reprezinta una dintre cele mai recente abordari deschise in terapeutica si de la care
medicina asteapta enorm de mult.
Farmacogenetica a fost aprofundata
dupa anul 1950, atunci cand unele
polimorfisme enzimatice au fost
descoperite (de exemplu, N-acetil,
G6PD). Evaluarea efectelor terapeutice
ale medicamentelor a permis, in timp,
constatarea unor diferente in actiunea lor la
bolnavi diferiti suferind de aceeasi boala,
precum si a unor reactii adverse neasteptate,
uneori fatale. Aceste variatii individuale pot
fi produse de factori multipli - varsta, sex,
boala, interactiuni medicamentoase etc.
- dar o serie de observatii clinice au dus la
concluzia ca factorii genetici influenteaza
decisiv metabolismul - si deci eficacitatea
medicamentului - precum si producerea
unor reactii adverse. Prin descoperiri recente
s-a dovedit ca aproape orice cale de metabolizare
a medicamentelor poate prezenta
variatii genetice. Pe aceasta baza Motulsky
(1957) si Vogel (1959) introduc conceptul
de farmacogenetica - domeniu de studiu a
variatiilor individuale determinate genetic la
actiunea medicamentelor.
Conceptul de farmacogenetica isi are origi
nea in observatiile clinice ale unor pacienti
cu concentratii plasmatice diferite ale unor
medicamente; apoi s-a stabilit ca modificarile
chimice care produc aceste variatii sunt ereditare
si abia mai tarziu s-au identificat enzimele
implicate in metabolizarea medicamentelor,
genele care le codifica si variantele lor
alelice (variatii in secventa ADN) asociate
cu caracterul ereditar respectiv. Studiile in
farmacogenetica au dus la aparitia unei noi
stiinte numita farmacogenomica, care ar putea
sa permita in viitor - prin folosirea unor
teste adecvate - stabilirea medicamentului si/
sau dozei corespunzatoare pentru fiecare pacient
cu personalizarea medicatiei. Aparitia
farmacogenomicii a adus insa in discutie o
problema deosebit de interesanta: originea
polimorfismelor ce determina raspunsul
variabil la medicamente si mecanismul mentinerii
lor. Deoarece enzimele implicate in
biotransformarea medicamentelor participa
si la metabolizarea substantelor alimentare
obisnuite, se considera ca polimorfismele au
aparut in populatii diferite ca urmare a presiunii
selective alimentare. Aceasta explica si
frecventa lor diferita in grupuri etnice diferite.
Orice medicament administrat unui pacient
este absorbit si apoi transportat si distribuit
la situs-urile sale de actiune, unde va
interactiona cu receptori sau enzime; aici va
suferi transformari in metaboliti si in final
va fi excretat. Fiecare dintre aceste procese
poate fi potential influentat de variatii genetice
semnificative clinic; ele se grupeaza in
doua categorii:
- variabilitatea farmacocinetica care se
refera la diferentele privind absorbtia, rata
de metabolizare si eliminare a medicamentului
si a catabolitilor sai; aceasta influenteaza
relatia doza-concentratie plasmatica si relatia
doza-concentratie tisulara;
- variabilitatea farmacodinamica ce include
polimorfismele proteinelor implicate
in transportul medicamentelor in organism
si ale tintelor terapeutice (receptori, enzime);
acestea influenteaza direct relatia dozaefect.(
5)
Farmacogenetica metabolismului
medicamentelor
Farmacologii au stabilit ca procesele de
farmacogenetica in metabolizarea medicamentelor
au doua etape: Faza I - de biotransformare
si Faza II - de conjugare.
a. Farmacogenetica fazei I de transformare
a medicamentelor
Cele mai importante enzime implicate
in faza I de metabolizare a medicamentelor
sunt enzimele din grupul citocromului P-
450. Studii la diferite persoane cu genotipuri
cunoscute au stabilit ca cel putin 40% din
metabolizarea medicamentelor se realizeaza
prin intermediul enzimelor CYP450 polimorfa (Ingelman-Sundberg 2004).
Exista factori care pot avea impact asupra
interpretarii: fumatul si administrarea sucului
de grapefruit concomitent poate modifica
traseul metabolic al CYP.
Circa 5-10% din persoane in populatia
caucaziana au o deficienta relativa in abilitatea
lor de a oxida doua medicamente "test"
pentru aceasta categorie - debrisoquina, un
medicament antihipertensiv, si sparteina, un
antiaritmic si oxitocic - alcatuind un grup de
subiecti cu metabolizare redusa ("slaba"); ei au
o eliminare urinara diminuata a metabolitilor
si, consecutiv, o crestere a concentratiei lor
plasmatice, fapt ce produce efecte mai exagerate
ale celor doua medicamente-test, comparativ
cu persoanele cu metabolizare rapida.
Studiile genetice au aratat ca oxidarea redusa
a debrisoquinei si sparteinei se transmite
ereditar - autosomal recesiv - iar subiectii
sunt homozigoti (sau heterozigoti compusi)
pentru alelele ce codifica enzime cu activitate
CYP2D6 redusa sau nula.
Tehnicile de genetica moleculara au permis
caracterizarea unor variatii genetice (polimorfisme
ADN), responsabile pentru activitatea
redusa sau absenta a CYP2D6. Au fost
descrise peste 75 de alele CYP2D6. Studiul
subiectilor cu metabolizare rapida a aratat,
surprinzator, ca ei poseda mai multe copii
ale genei CYP2D6. Aceasta explica raspunsul
terapeutic inadecvat la dozele standard ale
medicamentelor metabolizate de CYP2D6
(de exemplu, antidepresivul nortriptilina).
Studiul polimorfismelor genetice a fost extins
si la alte isoforme ale citocromului
P-450: CYP2C9 - care metabolizeaza warfarina,
losartranul, fenitoina; CYP2C19 - care
metabolizeaza omeprazolul; CYP3A5 - implicat
in biotransformarea unui numar mare
de medicamente.
Un alt exemplu de farmacogenetica a
fazei I de transformare a medicamentelor il
reprezinta metabolismul fluorouracilului,
un medicament antineoplazic, care in dozele
standard poate produce o afectare fatala a
SNC la persoanele cu deficienta a dihidropirimidin
dehidrogenazei. (6)
b. Farmacogenetica fazei II de transformare
a medicamentelor
Unul din cele mai cunoscute exemple
este acetilarea izoniazidei de catre N-acetiltransferaza
(NAT). Exista doua gene care
codifica acetiltransferaze - NAT1 si NAT2
- si multe alte medicamente sunt metabolizate
prin interventia lor (procainamida,
hidralazina, nitrazepamul, dapsona, sulfametazina
etc.). Polimorfismul acetilarii a
fost identificat pentru prima data la bolnavii
cu tuberculoza tratati cu isoniazida. Un
alt exemplu il reprezinta metilarea tiopurinelor
(mercaptopurina si azatiopurina),
antimetaboliti folositi in clinica ca imunosupresoare
si pentru tratamentul unor neoplazii.
Metilarea este produsa de catre enzima
tiopurin S-metiltransferaza (TMTP). La dozele standard de tiopurine, persoanele cu
activitate TMTP scazuta au o concentratie
crescuta de metabolit activ si un risc important
de mielosupresie. Astazi exista posibilitatea
testarii efectului farmacogenetic al
TMTP si individualizarii terapiei pe aceasta
baza. Mai mult, gena TPMT a fost clonata
iar variantele alelice in activitatea TPMT au
fost identificate, putandu-se astfel practica
un diagnostic molecular precis.
Polimorfismele genetice cu
efecte indirecte asupra
raspunsului la medicamente
Prezenta mai multor gene care exprima
un acelasi caracter fenotipic si au anumite
particularitati, determina de polimorfismul
genetic. Diferenta unei perechi de baze
asezate atipic la 500-1000 de perechi de baze
din structura genelor se numeste polimorfismul
unui singur nucleotid (single nucleotid
polymorfism-SNPs) si constituie markerii de
individualitate care determina susceptibilitatea
la boala, raspunsul specific la efectele
medicamentelor, performantele, etc. Au fost
identificate pana in prezent peste 1,42 milioane
SNPs, ceea ce reprezinta un polimorfism
foarte mare. Se estimeaza ca din cele
aproape 40.000 de gene, exista polimorfisme
la cca 17.000.(5)
Dintre multiplele exemple studiate recent
vom mentiona polimorfismul genei
ADRB2 pentru adrenoreceptorul-2, "tinta"
celor mai frecvent utilizate medicamente in
astm dar si in alte afectiuni. Diferite variante
(SNPs) ale genei influenteaza functia receptorului (procesul de transductie a semnalului)
si raspunsul farmacologic la o serie
de medicamente: agonisti-2 (folositi pentru
vasodilatatie sau bronhodilatatie, in astm),
inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei
(ACE) sau inhibitori de arahidonat-
5-lipooxigenaza (ALOX5). Pacientii cu
insuficienta cardiaca congestiva, purtatori
ai mutatiei genei enzimei de conversie a angiotensinei
(ACE), ce determina formarea
unei variante a enzimei, ar putea beneficia
de tratament cu betablocante; acest lucru
este posibil deoarece la homozigotii mutanti
nivelul activitatii ACE este foarte inalt, cordul
este suprasolicitat, deteriorandu-se rapid;
la acesti pacienti, tratamentul betablocant,
avand actiune deprimanta asupra axului
renina-angiotensina-aldosteron (RAA), are
efecte benefice asupra functiei cardiace. In
plus, efectul medicatiei antihipertensive depinde
si de rata de metabolizare a aldosteronului,
a carui sinteza depinde de actiunea
mai multor enzime CYP polimorfe (11-b-hidroxilaza
si aldosteron-sintetaza); gradul de
remodelare cardiaca (hipertrofia) si vasculara
(rigidizarea) in caz de HTA este influentat de
cantitatea si de tipul celor doua enzime din
tesutul miocardic si vascular, de unde si variabilitatea
raspunsului la antialdosteronice a
acestui receptor; (3)
 |
