Demonstrarea sigurantei si a eficacitatii si demonstrarea
eliberarii controlate a medicamentului sunt cele
doua cerinte importante pentru prepararea produselor
cu elibe rare prelungita. Pentru multe medicamente,
datele sunt disponibile demonstrand siguranta
si eficienta acelor medicamente administrate sub forma
de dozaj conventional. Datele biodisponibilitatii, ce
demonstreaza nivele sanguine comparabile cu cele ale
produselor cu eliberare prelungita, sunt acceptabile.
Cerintele biodisponibilitatii
specificate in Codul
Reglementarilor Federale
Cerintele datelor despre biodisponibilitate
sunt specificate in Codul Reglementarilor
Federale, 21 CFR 320.25 (f ).
Punctele importante sunt urmatoarele:
1. Produsul trebuie sa demonstreze o
eliberare sustinuta, asa cum s-a dorit,
fara doza de dumping - eliberare
brusca a unei cantitati mari
de medicament, intr-o maniera
necontrolata;
2. Medicamentul trebuie sa prezinte
nivele de echilibru comparabile
cu cele obtinute atunci cand
se foloseste o forma de dozaj
conventionala, administrata in doze
multiple si care a fost demonstrata
a fi eficienta;
3. Produsul medicamentos trebuie
sa prezinte performanta
farmacocinetica consistenta intre
unitatile de dozaj conventionale;
4. Produsul trebuie sa permita
absorbtia cantitatii maxime de medicament
pastrand variatia minima
pacient - pacient;
5. Nivelele de echilibru ale medicamentului
dupa ce se administreaza
doza recomandata, trebuie sa fie in
cadrul nivelelor plasmatice efective
ale medicamentului respectiv;
6. Trebuie formulata o metoda in vitro
si date care sa demonstreze natura
reproductibila, de eliberare prelungita
a produsului. Metoda in vitro consta,
de obicei, intr-un procedeu adecvat
de dizolvare care confera o corelare
semnificativa in vitro - in vivo.
7. Datele farmacocinetice in vivo
constau dintr-o doza unica si
multipla, comparand produsul cu
eliberare prelungita cu un standard
de referinta (de obicei un produs
aprobat, cu eliberare nesustinuta sau
un produs sub forma de solutie).
Datele farmacocinetice constau, de obicei,
din date referitoare la nivelul plasmatic
al medicamentului si/ sau medicamentul
excretat in urina. Analizele farmacocinetice
sunt efectuate pentru a determina parametrii
ca t1/2, VD, tmax, AUC si k.
Consideratii farmacodinamice
si de siguranta
Trebuie avute in vedere aspectele farmacocinetice
si de siguranta in dezvoltarea
si evaluarea unei forme de dozaj cu eliberare
modificata. Problema cea mai critica este aceea de a considera daca forma de dozaj cu
cedare modificata ofera cu adevarat un avantaj
fata de acelasi medicament cu cedare imediata
(conventional).
Acest avantaj poate fi raportat la o mai
buna eficienta, la o toxicitate redusa sau la o
complianta mai buna cu pacientul. Din cauza
costului prepararii unei forme de dozaj cu cedare
modificata este in general mai mare decat
costul pentru o forma de dozaj conventionala,
economia sau scaderea costului pentru
pacienti, pot fi, de asemenea, consideratii importante.
Ideal, forma de dozaj cu eliberare
prelungita ar trebui sa confere un efect farmacodinamic
mai prelungit comparativ cu acelasi
medicament administrat sub forma celui cu
eliberare imediata. O forma de dozaj cu eliberare
prelungita a medicamentului, poate avea
un aspect diferit al activitatii farmacodinamice
comparativ cu acelasi medicament administrat
in forma de dozaj acuta, intermitenta, cu
cedare rapida.
De exemplu, plasturii transder mici de
nitroglicerina, care induc eliberarea prelungita
a medicamentului, pot produce toleranta
functionala la vasodilatatie, lucru ce nu
este observat atunci cand nitroglicerina este
administrata sublingual in cazurile de atacuri
de angina.
Anumite antibiotice bactericide ca penicilina,
pot fi mult mai eficiente atunci cand se
administreaza in doze intermitente (pulsatorii)
comparativ cu dozele continue.
Nivelul sanguin continuu al unui hormon,
ca de exemplu un corticosteroid, poate
suprima eliberarea hormonului adrenocorticotropic
(ACTH) din glanda pituitara,
ceea ce duce la atrofia glandelor suprerenale.
Mai mult, medicamentele ce actioneaza indirect
sau care cauzeaza toxicitate ireversibila,
pot fi mai putin eficiente atunci cand sunt
administrate intr-o forma de dozaj cu eliberare
prelungita, comparativ cu cedarea
conventionala.
Din cauza ca forma de dozaj cu cedare
modificata poate fi in contact cu organismul
pentru o perioada de timp mai lunga, sunt posibile
recurenta reactiilor de sensibilitate sau
reactiile locale ale tesuturilor datorate medicamentului
sau a formei de dozaj.
Pentru formele de dozaj orale cu cedare
modificata, timpul de rezidenta prelungit in
tractul gastrointestinal (GI) poate conduce la
o varietate de interactii cu continutul acestuia,
iar eficienta absorbtiei poate fi compromisa
din cauza ca medicamentul se misca din duoden
in intestinul gros.
Mai mult, esecul formei de dozaj datorat
fie dozei de dumping, fie lipsei eliberarii
medicamentului, poate avea implicatii clinice
importante. O alta problema posibila,
neprevazuta, in cazul formelor de dozaj cu cedare
modificata, este alterarea menirii metabolice
a medicamentului, ca spre exemplu,
o biotransformare nelineara sau o depunere
specifica intr-un anumit loc.
Design-ul si selectia produselor cu eliberare
prelungita sunt deseori ajutate de testele de
dizolvare efectuate la diferite valori ale
pH-ului, pentru anumite perioade de timp,
pentru a simula conditiile din tractul GI.
Ploturile topografice ale datelor dizolvarii
pot fi folosite pentru graficul procent de medicament
dizolvat versus 2 variabile (timp,
pH), ce pot afecta simultan dizolvarea.
De exemplu, Skelly si Barr (1987) au
aratat ca preparatele cu eliberare prelungita,
de teofilina, ca Theo-24, au o viteza de dizolvare
mai mare la un pH mai mare si anume de
8.4, in timp ce Theo-Dur este mai putin afectat
de pH.
Aceste teste de dizolvare in vitro pot ajuta
la prezicerea performantei biodisponibilitatii
in vivo a formei de dozaj.
Caracterizarea topografica
a dizolvarii in cazul teofilinei
cu cedare controlata
Caracterizarea topografica a dizolvarii (ca
o functie de timp si pH) in cazul Theo-24, un
preparat teofilinic cu cedare controlata care
s-a dovedit ca are o viteza mai mare si o extindere
a biodisponibilitatii atunci cand se
dozeaza dupa o masa bogata in grasimi, comparativ
cu o masa dietetica. (de la Skelly si
Barr, 1987, cu permisiunea lor) |
