Cerintele dizolvarii pentru fiecare din cele trei tipuri de forme de dozaj cu eliberare modificata sunt publicate in United States Pharmacopeia - National Formulary (USP-NF). Studiile de dizolvare pot fi folosite impreuna cu cele ale biodisponibilitatii pentru a prezice corelarea in vitro - in vivo a vitezei de eliberare a medicamentului din formele de dozaj.

Studiile de dizolvare

Studiile sugerate ale dizolvarii/ eliberarii medicamentului pentru formele de dozaj cu cedare modificata:

1. Reproductibilitatea metodei
2. Alegerea propice a mediului
3. Pastrarea conditiilor de scufundare
4. Controlul hidrodinamicii solutiei
5. Viteza de dizolvare ca o functie a pH-ului, ce variaza de la 1 la 8 si care include numeroase valori intermediare
6. Selectia variabilelor cele mai discriminatorii (mediu, pH, viteza de rotatie, etc) ca baza pentru testul de dizolvare si specificatii.

Procedee de dizolvare

1. Lipsa dozei de dumping, asa cum este indicata de o limita ingusta in specificatia dizolvarii intr-o ora
2. Caracteristici ale eliberarii controlate obtinute prin angajarea ferestrelor suplimentare de prelevare a probelor in timp. Limitele inguste cu valori apropiate ale lui Q vor controla gradul eliberarii de ordin 1.
3. Eliberarea completa a medicamentului din forma de dozaj. Un minim de 75-80% din medicament ar trebui sa fie eliberat din forma de dozaj la ultimul interval de prelevare a mostrelor.
4. Dependenta pH-ului/ independenta de forma de dozaj asa cum este indicata de procentul de dizolvare in apa, solutie tampon, suc gastric simulat sau lichid intestinal simulat. Adaptat de la Skelly si Barr (1987), cu permisiunea lor.

Corelatii in vitro - in vivo

O discutie generala despre corelarea datelor dizolvarii cu cele ale nivelelor sanguine pentru produsele medicamentoase orale cu eliberare imediata, este prezentata in Capitolul 14. Ideal, cedarea medicamentului in vitro a produsului cu eliberare prelungita, trebuie sa se raporteze la biodisponibilitatea medicamentului in vivo, astfel incat modificarile vitezei de dizolvare sa se coreleze direct cu modificarile biodisponibilitatii medicamentului. Metode pentru stabilirea corelatiei in vitro - in vivo, sunt discutate de Skelly si colaboratori (1990) si in USP-NF.

Categorii ale dizolvarii in diferite grade de corelare cu datele din in vitro

Ceea ce urmeaza este un scurt rezumat al vari atelor categorii ale dizolvarii, observandu-se diferite grade de corelare cu datele din in vitro.

Nivel de corelare A

Nivelul A este cel mai inalt nivel de corelare, in care este demonstrata o relatie 1: 1 intre dizolvarea in vitro si biodisponibilitatea in vivo. Incluse in nivelul A sunt formele de dozaj cu eliberare prelungita care demonstreaza o eliberare in vitro a medicamentului independenta esential de mediul de dizolvare. In acest caz, curba de dizolvare in vitro este comparata direct cu procentul de medicament absorbit, calculat din curba concentratie plasmatica a medicamentului-timp, folosind un model farmacocinetic sau o metoda independenta de model.

In general, procentul de medicament absorbit poate fi calculat prin procedeele Wagner-Nelson sau Loo-Riegelman sau prin deconvolutia matematica directa, un proces de rezolutie matematica a nivelului sanguin intr-un component de admisie (absorbtie) si unul de debit (dispozitie) (Capitolul 7). Avantajul major al corelatiei de nivel A este acela ca procedeul de control al calitatii testului dizolvare in vitro/ eliberare a medicamentului, este predictiv cu performantele produsului in vivo.

Nivel de corelare B

Nivelul de corelare B este bazat pe principiul analizei statistice a momentului (vezi Capitolul 22). Timpul de rezidenta mediu al medicamentului in organism si timpul mediu de dizolvare in vitro sunt determinate si controlate. Acest nivel al corelarii este mai mic decat cel al corelarii nivelului A 1:1, deoarece curba de concentratie plasmatica completa a medicamentului in vivo - timp, nu este complet descrisa de timpul de rezidenta mediu.

Nivel de corelare C

Nivelul de corelare C foloseste un singur punct in curba de dizolvare pentru a se corela cu datele din concentratia plasmatica a medicamentului- timp. De exemplu, un singur timp de dizolvare la t50%, t90%, si asa mai departe, poate fi selectat si corelat la parametrii farmacocinetici, ca AUC, tmax, sau Cmax. Acesta este nivelul cel mai scazut al corelarii din cauza ca este evidenta doar o relatie partiala intre absorbtie si dizolvare. Unele exemple ale acestei corelari sunt date in Capitolul 14.

Studii farmacocinetice

Pot fi cerute variate tipuri de studii farmacocinetice de catre Administratia Hranei si a Medicamentului (FDA) pentru aprobarea comercializarii produselor medicamentoase cu eliberare modificata, in functie de cunoasterea medicamentului, de farmacocinetica sa clinica si de caracteristicile sale biofarmaceutice (Skelly si colaboratori, 1990). Mai mult, forma de dozaj cu eliberare prelungita trebuie sa fie disponibila in numeroase concentratii pentru a permite flexibilitatea clinicianului de a ajusta doza la fiecare pacient in parte.

Trebuie efectuate ambele studii incrucisate, de echilibru, pentru doza unica si pentru cea multipla, folosind concentratia maxim admisa a formei de dozaj. Forma de dozaj de referinta poate fi o solutie a medicamentului sau forma de dozaj conventionala, aprobata in totalitate de New Drug Application (NDA), cu eliberare imediata, administrata in doze zilnice egale cu cele ale formei de dozaj cu eliberare prelungita. Daca concentratia dozei difera una de alta doar prin cantitatea de amestec medicament- excipient, dar concentratia amestecului medicament-excipient, este aceeasi in fiecare forma de dozaj, atunci FDA poate aproba New Drug Application(NDA) sau Abbreviate New Drug Application (ANDA) pe baza studiilor dozei unice si a celei multiple, de concentratie maxima, in timp ce celelalte forme de dozaj cu concentratii mai mici pot fi aprobate pe baza studiilor de dizolvare comparative din in vitro (Capitolul 14). Ultimul Ghid pentru Industria FDA trebuie consultat referitor la cerintele de reglementare (www. fda.gov/cder/guidance/index.htm). Skelly si colaboratorii, 1990, au descris numeroase tipuri de astfel de studii farmacocinetice.

Cazul 1

Primul caz implica forma de dozaj orala cu eliberare prelungita a medicamentului cu cedare imediata modificata pentru care exista date extinse farmacodinamice sau farmacocinetice. Sunt cerute ambele studii incrucisate, la echilibru, pentru doza unica si cea multipla. In cazul studiului dozei unice, trebuie efectuat, de asemenea, si un studiu farmacocinetic bine controlat, pentru a defini efectele unei mese bogate in grasimi asupra formei de dozaj cu eliberare prelungita. Acest studiu al hranei, ce compara subiecti grasi cu cei slabi, are ca scop sa determine daca:

- exista o necesitate a etichetarii unor specificatii referitoare la conditii speciale pentru administrarea formei de dozaj, in functie de mese,
- modelul de absorbtie al dozei cu eliberare prelungita se compara cu cel al formei cu eliberare imediata (conventionala) a aceluiasi medicament.

Cazul 2

Cel de-al 2-lea caz priveste formele de dozaj neorale cu eliberare prelungita. Studiile farmacocinetice pentru evaluarea acestora, proiectate pentru o cale alternativa de administrare, vor necesita studii similare cu cazul 1, dar nu vor necesita un studiu al efectului hranei. Cand se schimba calea de adimistrare, alti factori trebuie luati in considerare. O cale alternativa de administrare poate altera modelul de biotransformare al metabolitilor activi sau inactivi. De exemplu, izoproterenol administrat oral, formeaza o conjugare sulfatata ca rezultat al metabolismului din interiorul celulelor intestinului subtire, in timp ce dupa a IV-a administrare, isoproterenolul formeaza un metabolit 3-o-metilat via catechol o-metiltransferaza (COMT). Eficienta clinica poate fi alterata de o cale alternativa de administrare atunci cand un medicament este comutat de la calea orala la cea parenterala sau la cea transdermica. In acest caz, posibilii factori de risc, ca iritarea sau sensibilitatea la locul aplicarii, trebuie, de asemenea, studiati.

Cazul 3

In cazul 3, studiile implica echivalentul generic al unui produs aprobat de NDA, cu eliberare prelungita. Aceleasi studii de bioechivalenta sunt necesare pentru a stabili echivalenta formularii utilizate in studiile asupra eficientei, daca formula este diferita de cea care se intentioneaza a fi propusa spre comercializare si aprobare generica. Stabilirea bioechivalentei este bazata atat pe analizele farmacicinetice cat si pe cele statistice.

Cazul 4

In final, cazul 4 se adreseaza unei forme de dozaj cu eliberare prelungita, ca un NDA. Pentru un NDA, studiile cerute pentru noi forme de dozaj cu eliberare prelungita, sunt cele clinice si farmacocinetice ce includ lineritatea dozei, biodisponibilitatea, efectele hranei, fluctuatia concentratiilor plasmatice a medicamentului si caracterizarea profilului concentratie plasmatica a medicamentului-timp.

Centrul FDA pentru Evaluarea Medicamentului si Cercetare (CDER), mentine un site de web (www.fda.gov./cder) care listeaza liniile de reglementare pentru a conferi publicului ultimele cerinte de prezentare ale FDA pentru NDA si ANDA.