Efectul definitoriu al chimioterapicelor antimicrobiene consta in distrugerea selectiva a microbilor generatori de boli infectioase, in masura posibilului, fara afectarea celulelor macroorganismului infectat.

Inainte de toate, este de remarcat ca aceste medicamente se adreseaza microbilor si nu macroorganismului.

Rezulta in mod evident ca mult prea frecventa afirmatie "la mine antibioticele nu au efect" este complet lipsita de adevar stiintific. Daca chimioterapicul antimicrobian este bine ales (in sesul ca este activ fata de microbul cauzator al bolii), el are efect, indiferent cine este persoana tratata. Totodata, efectul nu depinde de eventualele tratamente facute in trecut cu acel chimioterapic antimicrobian. Cu adevarat important este ca microbul care a produs boala sa fie sensibil la chimioterapicul antimicrobian ales, chiar daca persoana bolnava a mai fost infectata cu acesta.

Unele medicamente omoara microbii si acestea se numesc chimioterapice bactericide, precum penicilinele, cefalosporinele, aminoglicozidele, rifampicina si altele. Altele le impiedica dezvoltarea, lasand organismului posibilitatea sa ii anihileze prin mijloacele proprii de aparare. Acestea se numesc chimioterapice bacteriostatice. Aici pot fi incluse tetraciclinele, cloramfenicolul, macrolidele (de tipul eritromicinei), lincomicina, clindamicina, sulfamidele, trimetoprimul etc.

Desi chimioterapicele bacteriostatice par la prima vedere mai putin active decat cele bactericide, adevarul este ca ele sunt extrem de active. Microbii au o capacitate de multiplicare absolut extraordinara, limitata insa prin epuizarea hranei din mediul de cultura. Majoritatea bacteriilor cresc in colonii al caror volum se dubleaza la intervale de timp de 15-30 de minute, in functie de tipul bacteriei. Se apreciaza ca, in conditii optime de dezvoltare si la viteza de multiplicare medie, o singura bacterie (de tipul Escherichia coli care-si dubleaza volumul coloniei la 30 de minute), poate dezvolta in 60 de ore (!) o colonie al carei volum ar fi egal cu al Pamantului, iar in 3 zile (72 de ore) acesta ar egala volumul Soarelui.

La randul lor, chimioterapicele bactericide sunt de doua feluri: bactericide de tip degenerativ, omoara microbii numai daca acestia se afla in faza lor de multiplicare.

Acestea se numesc chimioterapice bactericide de tip generativ. Astfel sunt spre exemplu penicilinele si cefalosporinele. Alte medicamente omoara microbii indiferent daca acestia sunt in faza lor de multiplicare sau nu si se numesc chimioterapice bactericide de tip absolut. In aceasta categorie intra aminoglicozidele.

Cunosterea caracterului degenerativ sau absolut al efectului bactericid este de o mare importanta in practica medicala pentru a fi evitata, de exemplu, asocierea dintre un chimioterapic bactericid de tip degenerativ cu un chimioterapic de tip bacteriostatic. Intr-o asemenea combinatie medicamentoasa, chimioterapicul bacteriostatic va impiedica bacteriile sa se multiplice, ceea ce va opri chimioterapicul bactericid sa actioneze. Chimioterapicele bactericide de tip degenerativ sunt astfel antagonizate de cele bacteriostatice. Nu se asociaza, spre exemplu, o penicilina cu o tetraciclina. Chimiote rapicele bactericide de tip absolut pot fi insa asociate cu chimioterapicele bacteriostatice, deoarece primele actioneaza indiferent daca miocrobii sunt sau nu in proces de multiplicare si nu sunt influentate de cele din urma.

De fapt, aceasta clasificare a chimioterapicelor antimicrobiene in bactericide sau bacteriostatice, este oarecum arbitrara. In realitate, orice chimioterapic antimicrobian, in anumite concentratii, impiedica multiplicarea microbilor sau ii omoara. De aceea, in microbiologie se tine cont de doi parametri. Primul, denumit concentratie minima inhibitorie (CMI) reprezinta concentratia mini ma care impiedica multiplicarea microbilor. Cel de-al doilea parametru, denumit concentratia minima bactericida (CMB), reprezinta concentratia minima care omoara microbii. In mod evident, intodeuna, CMB are valori mai mari decat CMI, iar raportul celor doi parametri permite calcularea tolerantei microbiane, care depinde de fiecare chimioterapic in parte.

Fata de chimioterapicele considerate bacteriostatice, microbii au in general o toleranta mare, CMB fiind cu mult mai mare decat CMI. CMB este intr-atat de mare, incat aceste medicamente nu pot fi administrate la om in doze suficiente pentru a egala concentratia minima bactericida, deoarece aceste doze ar fi toxice.

Medicamentele pot fi administrate la om numai in doze suficiente atigerii unor concentratii egale cu CMI, motiv pentru care acestea sunt incadrate ca bacteriostatice.

Fata de chimioterapicele considerate bactericide, microbii au insa toleranta mica, valoarea CMB fiind apropiata de CMI. Aceasta permite administrarea in practica medicala a chimioterapicelor la concentratii bactericide, apropiate de concentratiile bacteriostatice, ceea ce permite incadrarea lor ca chimioterapice bactericide. In concluzie, incadrarea chimioterapicelor antimicrobiene ca bactericide sau bacteriostatice se face in functie de efectul pe care il au asupra microbilor, la dozele obisnuit folosite in terapie. Exista, de pilda, situatii intermediare intre bactericide si bacteriostatice.

Este cazul eritromicinei, fata de care microbii au o toleranta intermediara astfel incat acest medicament poate fi folosit in practica medicala atat in doze bacteriostatice cat si in doze bactericide.

Toleranta microbilor poate sa depinda insa si de microbul in sine, nu numai de substanta folosita. Spre exemplu stafilococul auriu poate fi foarte tolerant fata de penicilina G, medicament considerat in general chimioterapic bactericid.

Cum poate un chimioterapic antimicrobian sa distruga agentii patogeni atat de selectiv incat sa afecteze numai microbii, nu si celulele macroorganismului, astfel incat sa se comporte ca un adevarat glont fermecat, dupa cum spunea Paul Ehrlich.

In esenta, aceste medicamente actioneaza asupra unor structuri microbiene care indeplinesc doua conditii simultan. Prima ar fi ca structura a microbului, asupra careia actioneaza chimioterapicul, sa aiba importanta vitala petru microb. Interventia asupra acestei structuri trebuie sa omoare microbul, sau macar sa-i inhibe multiplicarea. Totodata, pentru ca actiunea chimioterapicului antimicrobian sa fie selectiva, este obligatoriu ca aceasta structura sa fie specifica microbilor, dar nu si celulelor macroorganismului.

In biologie exista un aforism care sustine ca intre o bacterie si un elefant este numai o diferenta de marime. In realitate insa, multe asemenea structuri de importanta vitala pentru microbi nu se regasesc la nivelul celulelor macroorganismului. Asadar, la ora actuala, exista chimioterapice antimicrobiene care pot actiona practic la orice nivel de organizare structurala a microbilor.

Unele chimioterapice antimicrobiene actioneaza asupra peretelui celular al bacteriilor. Acestea sunt spre exemplu penicilinele si cefalosporinele. Peretele celular este o structura de rezistenta peptidoglicanica situata la exteriorul bacteriei. Chimioterapicele antimicrobiene impiedica formarea peretelui celular, lipsind bacteriile de aceasta bariera. Cum mediul intracelular este hiperton, in lipsa peretelui celular are loc un influx masiv de apa, care va duce la cresterea volumului bacteriei atat de mult incat ea este lezata. Aceste chimioterapice omoara bacteriile, deci sunt bactericide. Trebuie subliniat ca medicamentele nu actioneaza asupra peretelui celular preformat, ci doar impiedica constituirea unuia nou. Cand o celula mama se divide si formeaza doua celule fiice, noile formatiuni celulare trebuie sa isi sintetizeze perete bacterian. Acesta este momentul in care pot actiona chimioterapicele bactericide de tip degenerativ, care intervin numai in faza de multiplicare a microbilor. Selectivitatea de actiune a acestor medicamente este una de tip absolut. Ele nu au efect asupra celulelor macroorganismului pentru simplul motiv ca acestea nu au perete celular. Daca nu dezvolta si un alt efect (in afara aceluia de a inhiba sinteza peretelui bacterian), aceste chimioterapice sunt practic netoxice.

Ex.: un adult poate suporta pana la 100 de milioane de u.i de penicilina G pe 24 de ore, in conditiile in care 4 milioane de u.i. de penicilina G pe 24 de ore este considerata deja o doza destul de mare.

Sub peretele celular, microbii prezinta, ca orice celula, membrana celulara. Exista unele chimioterapice antimicrobiene care actioneaza la nivelul membranei celulare. Astfel sunt spre exemplu antibioticele polipeptidice. Acestea se insereaza in membrana celulara si realizeaza perforatii prin intermediul carora se pierd elemente importante pentru economia metabolica generala a bacteriei. Lipsite de aceste componente, bacteriile mor. In concluzie, si aceste chimioterapice antimicrobiene sunt bactericide. Spre deosebire de exemplul precedent este de remarcat insa ca aceste medicamente actioneaza asupra membranei celulare preformate, existente ca atare. Deci aceste medicamente sunt chimioterapice bactericide de tip absolut. Ele omoara microbii indiferent daca acestia se afla in faza lor de multiplicare sau nu. Specificitatea de actiune a acestor medicamente este insa mai delicata deoarece si celulele macroorganismului au membrana celulara. Din fericire, in acest caz, chimioterapicele actioneaza numai asupra membranelor biologice cu o anumita compozitie fosfolipidica care permite actiunea chimioterapicului. Specificitatea de actiune se poate explica prin compozitia fosfolipidica diferita a membranelor celulelor asupra carora nu actioneaza medicamentul. Insa trebuie subliniat ca specificitatea de actiune nu mai este la fel de categorica precum in cazul precedent. Probabil si din acest motiv aceste antibiotice sunt printre cele mai toxice chimioterapice antibacteriene.

Alte medicamente actioneaza in interiorul bacteriei, la nivelul ribozomilor bacterieni. Unele din aceste chimioterapice se fixeaza reversibil de ribozomii bacterieni si, in tot acest timp, inhiba sinteza de proteine bacteriene, impiedicand multiplicarea bacteriilor. Antibiotice care actioneaza asa sunt tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina, clindamicina, lincomicina, si altele si sunt bacteriostatice. Alte chimioterapice antibacteriene se leaga tot de ribozomi, dar in alt loc si ireversibil, anuland practic sinteza de proteine bacteriene. Astfel sunt antibioticele aminoglicozidice considerate chimioterapice bactericide. Pentru ca sinteza proteinelor bacteriene este un proces continuu, antibioticele care intervin sunt chimioterapice bactericide de tip absolut. Este adevarat insa ca efectul lor este cu atat mai intens cu cat metabolismul bacteriei este mai intens. Specificitatea de actiune a medicamentelor, indiferent daca sunt bactericide sau bacteriostatice, este realizata de faptul ca la nivelul ribozomilor, ele se fixeaza de anumite zone cu conformatie sterica anume. Ea este complementara cu conformatia sterica a antibioticului, permitand fixarea de aceasta zona. Pe de alta parte, aceasta conformatie exista numai la nivelul ribozomilor bacteriilor sensibile la respectivele antibiotice nu si la nivelul ribozomilor celulelor macroorganismului, ceea ce asigura specificitatea de actiune.

Exista si chimioterapice care actioneaza la nivelul materialului genetic al bacteriilor. Un exemplu in acest sens il reprezinta rifampicina, antibiotic care inhiba ARN-polimeraza ADN-dependenta. Inhiband aceasta enzima, nu mai este posibila sinteza de ARN mesager pe modelul ADN-ului cromozomial si nu mai are loc sinteza proteinelor bacteriene. Efectul este bacteriostatic sau bactericid, in functie de doza. Specificitatea de actiune este asigurata de faptul ca ARN-polimeraza ADN-dependenta a celulelor bacteriene sensibile la rifampicina este diferita de cea a celulelor macroorganismului, astfel incat antibioticul actioneaza numai asupra bacteriilor sensibile.

Un alt exemplu de chimioterapice care actioneaza asupra materialului genetic al bacteriilor il reprezinta chinolonele care inhiba o enzima numita giraza. Enzima asigura conformatia sterica a ADN-ului bacterian, astfel incat acesta sa ocupe un spatiu minim in citoplasma bacteriei. Giraza este esentiala pentru viabilitatea bacterilor deoarece sunt celule procariote, anucleate, iar in lipsa ei, ADN-ul ar ocupa un spatiu atat de mare incat pur si simplu nu ar incapea in interiorul celulei bacteriene. Inhiband giraza prin administrarea de chinolone, ADN-ul bacteriei se deruleaza in citoplasma, metabolismul bacterian este profund tulburat, efectul fiind bacteriostatic sau bactericid, in functie de doza. Specificitatea de actiune este una de tip absolut. Chinolonele nu au cum sa actioneze asupra celulelor macroorganismului pentru simplul motiv ca celulele macroorganismului nu au giraza. Celulele macroorganismului nu au nevoie de giraza deoarece ele sunt celule eucariote, nucleate, iar ADN-ul bacterian este bine separat de citoplasma prin membrana nucleara.

Foarte interesant este si mecanismul de actiune al sulfamidelor, tot chimioterapice de sinteza. Sulfamidele (para-amino-benzen-sulfon-amidele) seamana din punct de vedere chimic cu acidul para-amino-benzoic (PABA) ori acesta este un important factor de crestere pentru microbi. Bacteriile folosesc PABA ca precursor pentru sinteza acidului folic. Acidul folic sintetizat din PABA sufera actiunea unor enzime numite folatreductaze, care il transforma in acid tetrahidrofolic, forma activa a acidului folic. Acidul tetrahidrofolic participa la sinteza bazelor azotate, transformand spre exemplu uridilatul in timidilat. Datorita asemanarii structurale intre sulfamide si PABA, bacteriile sunt practic pacalite si, in loc sa isi sintetizeze acid folic plecand de la PABA, isi vor sintetiza un analog de acid folic plecand de la sulfamida. Deoarece analogul de acid folic este inactiv metabolic, transformarea uridilatului in timidilat nu mai este posibila. Totodata nu mai este posibila nici sinteza bazelor azotate si multiplicarea bacteriilor este blocata.

Sulfamidele au deci efect bacteriostatic. Specificitatea de actiune a sulfamidelor este de asemenea una de tip absolut. Ele nu au cum sa actioneze asupra celulelor macroorganismului pentru simplul motiv ca acestea nu isi sintetizeaza acid folic. Noi nu ne sintetizam acid folic, noi il preluam ca atare din alimente vegetale, pentru noi acidul folic este o vitamina din grupul B.

Tot asupra acidului folic actioneaza un alt chimioterapic de sinteza, trimetoprimul. Trimetoprimul insa inhiba folatreductazele, enzimele care transforma acidul folic in acid tetrahidrofolic, forma sa activa. Mecanismul de actiune este oarecum asemanator cu cel al sulfamidelor. Bacteriile lipsite de acid folic nu isi mai pot sintetiza baze azotate si nu se mai pot multiplica. Deci si trimetoprimul, la fel ca si sulfamidele, are efect bacteriostatic. Specificitatea de actiune a trimetoprimului este asigurata de faptul ca folatreductaza bacteriana si folatreductaza umana sunt enzime diferite astfel incat prima este de 100.000 de ori mai sensibila la trimetoprim decat cea umana.

Foarte interesanta este asocierea dintre sulfamide si trimetoprim. Aceasta asociere reprezinta un foarte frumos exemplu de potentare medicamentoasa. Dupa cum am mentionat si sulfamidele si trimetoprimul inhiba metabolismul acidului folic, dar la niveluri diferite, unele scazand sinteza de acid folic, celalalt inhiband activarea acidului folic. Prin aceasta, fiecare dintre cele doua tipuri de chimioterapice antibacteriene are efect bacteriostatic. Daca se asociaza intre ele, metabolismul acidului folic este atat de profund tulburat, incat combinatia dobandeste efect bactericid. In mod obisnuit trimetoprimul se asociaza cu sulfametoxazolul, o sulfamida care are practic aceeasi farmacocinetica cu trimetoprimul, iar dupa administrare, cele doua medicamente ajung in acelasi timp in toate zonele organismului.

Combinatia este frecvent folosita astazi in terapie si este cunoscuta sub foarte multe denumiri comerciale, cum ar fi cotrimoxazol, septrin, sumetrolim, biseptol, etc.

Iata deci ca exista multiple mecanisme prin care se poate actiona selectiv numai asupra microorganimelor fara a fi afectate si celulele macroorganismului. Ideea de glont fermecat a lui Ehrlich nu era o idee utopica. Era o idee vizionara. Ehrlich a intrevazut inaintea altora era chimioterapicelor antimicrobiene, ceea ce avea sa duca practic la disparitia epidemiilor care decimasera milenii la rand populatiile umane.

Prof. Dr. Ion FULGA - Seful Catedrei de Farmacologie si Farmacoterapie