Medicamentele sunt considerate substante chimice sau asociatii de substante utilizate pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul bolilor sau imbolnavirilor.

Pentru a-si atinge scopul, aceste substante chimice modifica intr-un fel sau altul functiile organismului.

Chimioterapicele antimicrobiene sunt medicamente iesite din comun, complet deosebite de toate celelalte medicamente. Chimioterapicele antimicrobiene sunt considerate cu atat mai bune cu cat influenteaza mai putin functiile organismului. Ele trebuie sa se adreseze, in masura posibilului, exclusiv microbilor, pe care trebuie sa ii elimine fara sa influenteze in nici un fel macroorganismul.

Microbii, tinte ale chimioterapicelor antimicrobiene

Microbii au aparut cu mult inaintea noastra in natura. Noi am aflat de existenta lor tarziu, datorita lui Leeuwenhoek (1632-1723). Olandez, postavar de meserie, avea pasiunea slefuirii lentilelor. Cu ele examina tot ce ii cadea la indemana, facand descrieri si desene amanuntite. El a remarcat pentru prima data existenta unor organisme "mai mici decat cea mai mica" vietate cunoscuta la vremea respectiva, pe care le-a numit "ani malicule". Le-a descris cu lux de amanunte, descrieri pe care le-a comunicat Societatii regale de stiinte din Londra.

Dar aceste descoperiri nu au revolutionat stiinta, asa cum am fi tentati sa credem. Lumea medicala cotinua sa oscileze, in ceea ce priveste explicarea epidemiilor, intre 2 teorii, pe cat de vechi, pe atat de confuze: (1) teoria miasmelor, emisa de Hipocrat din Kos (460-375 i.H.) potrivit careia bolile epidemice erau produse de "miasme morbide" si (2) teoria contagiunii, apartinand lui Tucidide (460-396 i.H.), potrivit careia bolile epidemice erau datorate unor particule foarte mici de materie vie, numite "contagium animatum".

Astfel de dispute au fost curmate definitiv de cercetarile lui Louis Pasteur (1822-1895), care a demonstrat legatura cauzala intre microbi si boala. Bolile epidemice sunt boli produse de microbi si se transmit prin contagiune. Microbii, ca orice vietuitoare, se inmultesc, traiesc si pot fi omorati. Distrugerea microbilor determina vindecarea bolilor sau prevenirea imbolnavirilor. Pana la cunoasterea acestui adevar, atat de banal astazi, epidemiile se puteau dezvolta in voia lor, infectiile intraspitalicesti erau calamnitati. In 1867 Joseph Lister (1827-1912) introduce pentru prima data antisepsia in chirurgie, adica distrugerea microbilor cu diverse substante chimice. Lister folosea fenolul. Rezultatele au fost uimitoare in ceea ce priveste scaderea mortalitatii postoperatorii, principala cauza a acestei mortalitati fiind, la vremea respectiva, infectiile intraspitalicesti. Aceste rezultate il faceau sa ii scrie lui Pasteur: "Daca veti veni vreodata la Edinburg, veti gasi, cred, cea mai bogata rasplata vazand in spitalul nostru ce binefaceri pentru umanitate produce opera dumneavoastra".

In aceasta perioada a sfarsitului secolului al XIX-lea si inceputul secolului al XX-lea, se descriu agentii etiologici ai celor mai multe boli infectioase: Pasteur descrie microbii producatori ai febrei puerperale si febrei carbunoase; Robert Koch (1843- 1910) descopera vibrionul holerei si bacilul tuberculozei; Jules Bordet (1870-1961) descopera agentul etiologic al tusei convulsive; Salmon izoleaza in 1885 prima salmonela producatoare de diaree, iar Eberth, in 1880, bacilul tific care, ulterior, s-a dovedit a fi tot o salmonela; Shiga, in 1898, identifica Shigella dysenteriae, iar in 1900, Flexner, Kruse si Boyd, descriu celelalte shigele producatoare de dizenterie; in 1894 Yersin izoleaza agentul etiologic al ciumei, s.a.m.d.

Incepe o lupta apriga impotriva microbilor. "Find the microb and kill it" (prinde microbul si omoara-l) avea sa apuna ironic George Bernard Show. Dar cum pot fi omorati microbii fara sa fie infl uentate celulele macroorganismului?

Calea naturala de distrugere selectiva a microbilor

In urma dezvoltarii lor filogenetice, microbii au dezvoltat mai multe tipuri de relatii intre ei. Unele sunt relatii de indiferentism, altele sunt relatii de intrajutorare, numite si relatii de simbioza, iar altele sunt relatii de antagonism, in cadrul carora o specie microbiana antagonizeaza o alta specie microbiana, concurenta cu prima.

Una din modalitatile prin care se realizeaza antagonismul intre microorganisme este asa-numitul antagonism specific sau antibioza. In cadrul acestui fenomen, unele microorganisme sintetizeaza si elibereaza in mediul inconjurator substante care au o toxicitate foarte selectiva: ele impiedica numai anumite specii de microbi sa se dezvolte. Nu afecteaza alte specii decat cele vizate, nu afecteaza celulele macroorganismelor. Aceste substante naturale, produse in cursul procesului de antibioza, se numesc antibiotice. Datorita toxicitatii lor atat de selective, antibioticele pot fi folosite in tratamentul bolilor infectioase. Descoperirea lor a insemnat o mare revolutie, a deschis o noua era: era antibioterapiei, era tratamentului specific al bolilor infectioase.

Fleming, mucegaiuri, peniciline

Prin 1928, Alexander Fleming (1881-1955), bacteriolog de prestigiu, care descoperise deja lizozimul, studia mai multe culturi de stafilococi in vederea unor ultime verificari inainte de a scrie capitolul repartizat acestor microbi intr-o lucrare de mari proportii, "System of Bacteriology". Culturile trebuiau examinate vreme indelungata la microscop, timp in care, de regula, se contaminau din aer cu spori, alte bacterii... Culturile odata examinate nu erau aruncate. Le pastra pana cand era convins ca nu mai poate obtine nimic de la ele.

Intr-una din verificarile obisnuite ale unor culturi vechi, Fleming a constatat ca multe din ele, ca de obicei, erau contaminate cu mucegaiuri, dar pe una din culturi crescuse un tip de mucegai care nu permitea dezvoltarea stafilococilor in jurul sau. Era mucegaiul care mai tarziu avea sa devina celebru si sa salveze milioane de bolnavi: Penicillium notatum.

Intamplarea facuse ca vantul sa aduca pe fereastra laboratorului tocmai sporii acestui mucegai, acesti spori sa cada tocmai pe una din culturile microbiene efectuate de Fleming, iar Fleming sa cultive tocmai un microb sensibil la antibioticul produs de acest mucegai. Ciudata intamplare! Dar nu ea are tot meritul.

Fleming nota: "Si totusi sporii nu s-au ridicat in picioare pe geloza sa-mi spuna: Stiti, noi producem o substanta antibiotica !". Si acelasi autor: "Ca sa se nasca o idee cu totul noua, trebuie sa se intample un eveniment.

Newton a vazut cazand un mar. James Watt a observat fierband un cazan. Roentgen a stricat niste placi fotografice. Dar toti oamenii acestia erau pregatiti sa traduca evenimente banale intr-un limbaj nou". Inaintea lui Fleming, Pasteur spusese: "Norocul nu slujeste decat spiritele pregatite".

Fleming a recoltat mucegaiul pentru a-i pastra tulpina. L-a cultivat pe geloza in centrul unei cutii Petri (cutie circulara de sticla), iar in jurul sau, radiar, a cultivat diversi microbi: unii - stafi lococul, bacilul difteric, bacilul carbunelui - nu puteau creste decat la distanta mare de mucegaiul respectiv; altii - cum ar fi bacilul febrei tifoide, bacilul Pfeiffer - nu erau influentati. Deci era vorba de un proces de antibioza prin antagonism specific. Penicillium notatum secreta un antibiotic pe care Fleming, dupa numele mucegaiului, l-a numit penicilina.

Fleming a mers mai departe. A gasit mijloace de a cultiva mucegaiul. A cercetat daca si alte mucegaiuri aveau astfel de proprietati, dar nu a mai gasit nici unul. A cercetat toxicitatea penicilinei brute fata de macroorganisme si a constatat ca era extrem de mica.

Primele comunicari au fost facute in 1929. Nu au impresionat deloc auditoriul.

A incercat sa izoleze si sa purifice penicilina. Nu a reusit. Nu era chimist. Abia in 1940 celebra "echipa de la Oxford" condusa de Chain si Florey a reusit sa izoleze si sa purifice acest antibiotic. In experimentul efectuat la 1 iulie 1940 de "echipa de la Oxford", din 25 de soareci albi infectati cu streptococi au murit toti, iar din 25 de soareci albi infectati cu aceleasi cantitati de streptococi de acelasi tip, dar tratati cu penicilina, a murit unul singur. Succes absolut! Ulterior, din penicilina lui Fleming, Chain si Florey s-a dezvoltat o mare grupa de antibiotice, toate numite peniciline.

Descoperirea lui Fleming isi arata adevarata valoare

Modul de descoperire a penicilinei a impulsionat cercetarea fenomenului de antibioza prin antagonism specific.

Cercetatorii s-au orientat asupra solului, mediu in care convietuiesc uneori zeci de milioane de micro-organisme intr-un singur gram. Pe baza unui plan bine stabilit, Waksmann si colaboratorii au studiat intre 1939 si 1943 un mare numar de actinomicete si au constatat ca specia Streptomyces griseus elaboreaza un antibiotic activ fata de microbi care, de regula, nu sunt sensibili la penicilina.

Antibioticul a fost numit streptomicina si primele comunicari au fost facute in 1941 (Schatz, Bugie si Waksman). Apoi, in mai putin de doi ani, antibioticul a fost complet caracterizat din punct de vedere bacteriologic, chimic si farmacologic, astfel incat a putut fi introdus in clinica.

Ulterior au aparut si alte rude ale streptomicinei. Tot Waksman descopera in 1949 ca Streptomyces fradiae secreta neomicina. In indepartata Japonie, in 1957, Umezawa descopera kanamicina produsa de Streptomyces kanamyceticus, iar in 1969, Weinstein descopera gentamicina secretata de specia de actinomicete Micromonospora, care traieste tot in sol. Asa au aparut aminoglicozidele.

A urmat o adevarata frenezie de studiere a solului. Cu extraordinare succese. Primul compus din grupa tetraciclinelor, clortetraciclina, produsa de Streptomyces aureofaciens, a fost introdusa in terapeutica in 1948. Doi ani mai tarziu a fost introdusa oxitetraciclina produsa de Streptomyces rimosus. Stabilirea structurii chimice a celor doua substante a facut posibila aparitia prin semisinteza a celui mai folosit compus din aceasta grupa - tetraciclina. Incepand cu 1957, la structura chimica a tetraciclinelor s-a lucrat foarte mult si au aparut o serie de compusi perfectionati, cunoscuti sub numele de tetracicline de generatia a II-a: demeclociclina aparuta in 1959, metaciclina in 1961, doxiciclina in 1966, minociclcina in 1972. Toate tetraciclinele sunt antibiotice cu spectru larg.

Un alt antibiotic cu spectru larg este cloramfenicolul. A fost descoperit in cadrul aceluiasi amplu si intens proces de studiu al fenomenelor de antibioza dintre microorganismele care traiesc in sol. In 1957, in pamantul Venezuelei, Burkholder descopera o specie de streptomyces care nu lasa sa creasca in jurul sau bacterii Gram-negative. A denumit-o Streptomyces venezuelae.

Antibioticul secretat de aceste ciuperci, cunoscute si sub numele de actinomicete, contine clor si a fost numit cloromicetina. Ulterior, cand i s-a stabilit foarte clar structura chimica, a inceput sa fie produs pe cale sintetica si a luat numele de cloramfenicol.

Si mintea omului poate produce substante cu toxicitate selectiva fata de microbi Exista un grup de substante antimicrobiene care nu se gasesc ca atare in natura. Ele se numesc chimioterapice de sinteza. Cel mai simplu ar fi sa spunem ca, pe modelul antibioticelor, omul a realizat, prin sinteza, unele substante chimice care, administrate in organism, sa influenteze numai microbii. Dar evenimentele s-au petrecut altfel.

Intr-o perioada in care Fleming era inca student, "un savant cu ochelari cu rama de baga, cu ochi stralucitori si un glas zgomotos si vesel, cauta, cu pasiune si incredere, un glont fermecat", (descriere de Andre Maurois) care sa treaca printre celulele macroorganismului fara sa le afecteze, dar sa ajunga la locul infectiei si sa distruga microbii. Se nastea astfel conceptul de chimioterapie. Savantul era Paul Ehrlich (1854-1915).

Ehrlich s-a format in perioada in care se dezvoltau marile uzine germane de coloranti, si era in egala masura si chimist si medic. A fost frapat de colorarea specifica a anumitor celule sau parti de celule daca se folosesc coloranti corespunzatori. Spre exemplu, albastrul de metilen coloreaza numai tesutul nervos.

Oare nu era posibil sa se gaseasca un co lorant care sa se lege exclusiv de microbi si sa-i ucida? Ar fi un adevarat glont fermecat. Si in 1904, la Institutul de Seroterapie din Frankfurt, pe care il conducea impreuna cu asistentul sau, medicul japonez Shiga, a inceput cercetarea unei game largi de coloranti. A folosit coloranti foarte puternici pe care-i testa pe culturi de microbi in vitro.

Ehrlich nu a gasit un glont fermecat printre coloranti. Ideea a fost insa preluata de un grup de chimisti de la firma Bayer, pe atunci specializata in coloranti. Ei au sintetizat un numar de coloranti dublu azotati pe care i-au incredintat spre testare unui coleg al lor, pe nume Domagk.

Domagk folosea pentru testare studiul pe animale infectate. Printre compusii studiati a gasit unul rosu, care proteja foarte bine animalele fata de infectia streptococica dar, practic, nu era toxic fata de macroorganism. Noul medicament a fost numit prontosil. Primele comunicari au fost facute in 1935. Penicilina nu fusese inca izolata. Noul medicament era de-a dreptul miraculos: vindeca unele infectii foarte severe, pana atunci inabordabile. Toata lumea a inceput sa se intereseze de prontosil.

In Franta, la Institutul Pateur, s-a facut o constatare foarte interesanta. Prontosilul, care era atat de activ in vivo, pe macroorganisme infectate, era total inactiv in vitro, pe culturi de microbi. Poate de aceea nu-l descoperise Ehrlich! O explicatie posibila a fenomenului era ca in organism molecula prontosilului se desface in parti componente si numai o parte este activa.

Ca orice colorant, prontosilul era format dintr-un pigment si un mordant. Studierea sistematica a derivatilor de prontosil a aratat ca pigmentul nu avea alt rol decat acela de a colora medicamentul in rosu. Mordantul era activ. Era para-amino-benzen-sulfon-amida, prima sulfamida folosita in terapeutica. Pigmentul inactiva sulfamida, astfel incat colorantul era inactiv ca atare. In organism, molecula prontosilului era scindata in cele doua parti componente si se elibera sulfamida activa.

Descoperirea celor de la Institutul Pasteur din Franta a avut o mare importanta. Pentru inceput, toata lumea a inceput sa sintetizeze derivati de sulfamide, astfel incat gama acestor medicamente s-a largit foarte mult. Ulterior, alte molecule, care nu exista ca atare in natura, dar care au toxicitate selectiva fata de anumite specii microbiene, au fost inventate de mintea oamenilor de stiinta.

Concluzii finale

Intr-o vreme se facea foarte mare distinctie intre antibiotice si chimioterapice de sinteza. Majoritatea cercetatorilor considera astazi insa, ca cele doua mari grupe de substante antimicrobiene sunt extrem de asemanatoare intre ele, caracteristica definitorie a lor fiind de fapt aceea ca ele prezinta toxicitate selectiva fata de anumite specii microbiene, ceea ce le face sa se comporte ca niste gloante fermecate, asa cum visa Ehrlich. De fapt difera intre ele numai prin originea lor. Unele exista ca atare in natura, antibioticele, altele nu exista ca atare in natura, chimioterapicele de sinteza. Diferenta este astazi si mai mica, deoarece, asa cum s-a vazut mai sus, unele antibiotice sunt produse prin semisinteza sau chiar in intregime prin sinteza chimica. De aceea, majoritatea autorilor considera astazi ca atat antibioticele, cat si chimioterapicele de sinteza, trebuie considerate impreuna chimioterapice antimicrobiene.

Sunt sau nu eficace aceste medicamente in tratamentul infectiilor microbiene? Un singur exemplu: inainte de descoperirea penicilinei mortalitatea in meningita meningococica era de 95%; dupa descoperirea acestui antibiotic mortalitatea in aceasta boala a devenit de 5%! Si de fapt sunt singurele medicamente care vindeca intr-adevar!