|
Celulele T sunt mediatori
cheie ai raspunsului
imunitar si activarea lor
este strans reglata pentru
a preveni autoreactivitatea
In Marea Britanie, TeGenero, o companie
specializata in biotehnologie, a experimentat
recent un anticorp monoclonal anti-CD28
(TGN1412), cu consecinte neasteptate si dramatice,
concluziile fiind publicate in The New
England Journal of Medicine.
Activarea celulelor T necesita existenta a
doua semnale care sunt transportate de celulele
APC. Primul semnal este reprezentat de antigenul
sub forma peptidelor legate la molecula
de histocompatibilitate; recunoasterea antigenului
de catre o parte a receptorilor postati
pe celulele T asigura specificitatea raspunsului.
Cel de-al doilea semnal, denumit si semnal
costimulator deoarece stimuleaza celulele
T in asociere cu antigenul, este dat de celulele
prezentatoare de antigen (APC) si activeaza
receptorii particulari. In absenta procesului costimulator,
celulele T care recunosc antigenul
nu pot dezvolta raspuns, putand intra intr-o
stare de nereceptivitate, cunoscuta ca anergie.
Cea mai cunoscuta cale de costimulare a
celulelor T este aceea care implica receptorul
CD28 care se leaga la doua molecule costimulatoare:
B7-1 (CD80) si B7-2 (CD86).
Interactiunea dintre B7-1 si B7-2 cu CD28,
favorizeaza expansiunea celulelor T stimulate
de antigen si diferentierea lor in celule efectoare
sau celule de memorie.
Semnalele B7-CD28 au si un rol critic in
dezvoltarea si supravietuirea unei clase de celule
T, denumite si reglatoare, a caror functie
este aceea de a inhiba riposta imunitara si a
mentine toleranta. Rolul important pe care il
ocupa costimularea in reglarea activarii celulelor
T, a determinat diverse grupuri de cercetare
sa intervina asupra semnalelor de costimulare,
crescand raspunsul imunitar (prin terapie antitumorala,
terapie antimicrobiana) sau inducand
toleranta (prin terapia afectiunilor autoimune).
Potentialul terapeutic al manipularii caii de
costimulare B7-CD28 a fost demonstrat clinic
de CTLA-4-Ig, o proteina de fuziune solubila,
care se leaga de B7-1 si B7-2 si blocheaza procesul.
Interesul suscitat in randul cercetatorilor,
de actiunea CTLA-4-Ig, s-a concretizat intr-un
medicament cunoscut si ca Abatacept (Orencia)
care a fost aprobat in tratamentul artritei reumatoide.
De asemenea, un alt anticorp, anti-
CTLA-4 se afla in dezvoltare clinica pentru
tratamentul tumorilor si este in masura sa reduca
semnalele inhibitoare.
Tinta terapeutica a CD28 este complexa
din cauza rolurilor multiple si diverse ale acestui
receptor. In majoritatea cazurilor, blocarea
sau eliminarea semnalului B7-CD28 inhiba activarea
celulara.
Totusi, pe modele murine de diabet de tip
1, inhibarea a provocat o exacerbare a maladiei
prin eliminarea celulelor T reglatoare. Anticorpul
superagonist anti-CD28 a demonstrat, in
diverse modele murine, capaciatea de a activa
celulele T reglatoare si de a preveni sau ameliora
afectiunea.
Potrivit Arlene H. Sharpe de la Harvard
Medical School din Boston si Abdul K. Abbas
cercetator la University of California - San Francisco
(UCSF) nu este pe deplin clar mecanismul
prin care acest anticorp activeaza la oameni
celulele T efectoare patologice, adevar relevat
si din studiul TGN1412. O posibila explicatie
ar fi ca, spre dosebire de cobaii de laborator,
subiectii umani vin in contact cu numerosii
agenti patogeni din mediu, ceea ce duce la
o crestere a numarului celulelor T de memorie.
In consecinta, anticorpii agonisti induc la
acestia o intensificare a activarii imunitare, un
alt factor determinativ putandu-l reprezenta si
diversele afinitati pe care le au anticorpii receptorului
CD28 de la animale la om. |
